De son côté Constantinople tente désespérement d'exhorter l'amiral vénitien Gabriel Trévisano, qui avait amené le légat du pape pour la proclamation de l'Union, à rester à Constantinople. Mais le vénitien refuse et s'en va avec ses galères au grand dam de Constantin IX. Cependant, le 28 janvier 1453 le Génois Jean Giustiniani, ancien podestat de Caffa arrive avec deux navires et 700 hommes. Il est reçu très chaleuresement par le basileus. Les habitants de la cité de Péra, eux, refusent d'aider la capitale de l'empire byzantin car ils sont en paix avec le sultan.

Ainsi, Phrantzès, qui est l'homme qu'a désigné Constantin pour défendre la ville, ne compte en tout et pour tout que 4973 hommes y compris les volontaires ainsi que 2000 étrangers. Ce nombre est bien sûr très insuffisant pour défendre la capitale Constantinople.

L'armement en possession des défenseurs était médiocre. Ils combattaient tous à l'arme blanche et l'artillerie consistait en de petits canons de fer. La marine, elle, était constituée de 7 à 8 navires situés le long de la chaîne de la Corne d'Or. L'empereur a un mal énorme pour recueillir assez d'argent pour payer les troupes et doit en demander à l'Église. On comprend tout de suite qu'entre les 7000 à 8000 hommes, pour la plupart volontaires et n'ayant aucune expérience au combat, et les troupes que le sultan avait demandées à tous ses vassaux la disproportion est énorme. Enfin la flotte qu'a levée Mehmet II s'avère la plus puissante qui n'ait jamais été rassemblée par l'empire ottoman. Elle est constituée de 15 galères et de plusieurs autres types de navires commandés par le bulgare Baltoglou et est positionnée à Péra.

C'est dans ces conditions que s'apprête à se dérouler le trentième et dernier siège de Constantinople.

Après deux ans de préparatifs, Mehmet II est prêt et part d’Edirne le 23 mars 1453, il arrive sous les murs de la ville le 5 avril, précédé par son armée.

Les Turcs sont positionnés en face de la ville, du quartier des Blachernes jusqu'à la Propontide. Constantin XI a organisé la défense de la ville en 14 secteurs, Giustiniani avec 400 chevaliers doit garder la Porte Saint-Romain, la plus exposée à l'attaque des Turcs. Les Grecs ont bien tenté une sortie pour gêner les préparatifs des Turcs, mais ce fut un échec cuisant.

Une section reconstituée du mur de ThéodoseLe lendemain, l’armée turque commence le pilonnage du mur de Théodose. Un des canons détruit une tour à proximité de la Porte Saint-Romain. Il deviendra célèbre car en explosant quelques jours plus tard, il provoquea la mort de son constructeur. Le feu de l'artillerie dure plusieurs jours jusqu'à l'assaut final.

Dans le même temps, les Turc cherchent à combler le fossé devant la ville avec tout les moyens disponibles. De leur côté, les assiégés essayent tant bien que mal de réparer les murs, tandis que les Turcs tentent de les détruire avec des mines auxquels répondent des contres-mines génoise qui pulvérisent du feu grégeois sur les Turcs. Puis le 18 avril, Mehmet II ordonne un assaut des fantassins de nuit qui sont repoussés une nouvelle fois grâce au feu grégeois.

Les combats se déroulent aussi sur l’eau ; dès le début du siège les Turcs avaient pris le contrôle des postes avancés de Constantinople. Le 19 avril, la flotte turque tente l'attaque de la chaîne qui barre la Corne d'Or mais elle est repoussée par le mégaduc Lucas Notaras.

Le soir du 20 avril, une flotte de trois navires envoyés par le pape Innocent III avec vivres et munitions parvient à forcer le blocus maritime malgré l'intervention de Mehmet II qui ordonna à son amiral de les détruire. Devant l'échec de cette action Baltoglou est roué de coup par le sultan. Cette aide providentielle leur sera très utile, mais insuffisante. Les tergiversations de Venise à envoyer 15 bateaux en renfort font que ces bateaux partent trop tard et arrivent à un moment assez avancé du siège ; Constantinople ne peut donc pas bénéficier de cette aide.

Mehmet II commandant ses bateauxLe 22 au matin, une flotte d'une vingtaine de navires turcs mouille dans la Corne d'Or. Les Constantinopolitains sont consternés car le passage vers ce havre naturel, situé à l'est de la ville, est commandé par une lourde chaîne dont les Byzantins ont encore le contrôle. Mehmet II, se rappelant une ancienne stratégie russe du Xe siècle, a fait hisser les navires sur terre par des centaines de bœufs durant la nuit de la rive de Top Hané jusqu'à Péra, sur environ 1300 mètres. Pour les assiégés l'effet sur le moral est terrible, en effet le mur maritime n'est que très peu protégé (1 homme pour 2 ou 3 créneaux) et les défenseurs sont obligés d'amener des hommes d'autres secteurs ce qui bien sûr les dégarnit.

Mais les navires envoyés par le sultan n'ont pas l'effet escomptés ; en effet, ils sont en quelques sortes prisonniers dans la Corne d'Or et n'ont aucune liberté d'action. Quelques navires vénitiens venant de Trébizonde et dirigés par Jacopo Cocco tentent d'aller incendier ces navires. L'opération aurait pu réussir si les Génois de Galata n'avaient pas transmis l'information au sultan qui s'empresse de détruire les navires incendiaires.

Peu à peu les défenseurs faiblissent et Génois et Vénitiens se querellent. Le 23 avril, Constantin IX tente d'offrir la paix moyennant le paiement d'un tribut mais Mehmet II répond : « Je prendrai la ville, ou elle me prendra mort ou vif ». Le sultan impatient lançe plusieurs attaques à travers les brèches de la muraille, notamment entre la porte de Caligaria et la porte d'Andrinople les 7 et 12 mai, mais l'infanterie turque est repoussée héroïquement par les défenseurs conduits par Constantin IX lui-même.

Le 16 mai, la marine turque tente une nouvelle fois l'attaque de la chaîne mais elle est repoussée par Trévisano ; au même moment le sultan envoie une partie de sa flotte miner la porte de Caligaria, mais Notaras les en empêche. Deux jours après, au moyen d'une tour roulante (hélépole) est avancée au devant des murailles mais l'engin est incendié après 24 heures de combat avant que les Turcs ne prennent pieds) sur les murs. De nouveau, le 21, une attaque est menée au devant de la chaîne mais elle résiste.